После окончания гимназии 1914 году Павел Сухой продолжил обучение на физико-математическом факультете Московского университета, стал посещать лекции по теории авиации, которые читал профессор Николай Жуковский в Императорском московском техническом училище (ИМТУ, ныне Московский государственный технический университет им. Н.Э. Баумана). В 1915 году, по окончании первого курса, перевелся в ИМТУ и стал участником воздухоплавательного кружка, созданного в училище Николаем Жуковским.
Во время Первой мировой войны Павел Сухой был призван в армию, окончил Петроградскую школу прапорщиков. В 1917 году служил на Северо-Западном фронте.
В 1918-1920 годах работал учителем средней школы в Лунинце и Гомеле.
В 1920 году возобновил обучение в Московском техническом училище.
Защитил диплом под руководством авиаконструктора Андрея Туполева и продолжил работу со своим учителем.
Принимал участие в проектировании самолетов АНТ-3 «Пролетарий» (первый полет в 1925 году), ТБ-1 (1925), ПС-9 (1929), ТБ-3 (1930), Р-7 (1930).
Также в 1920-1930-е годах Сухой под общим руководством Туполева создал истребители И-4, И-14, рекордные самолеты АНТ-25 и АНТ-37-бис «Родина».
Принимал участие в конкурсной разработке самолета под шифром «Иванов», закончившейся созданием ближнего бомбардировщика Су-2, который использовался в первые годы Великой Отечественной войны. Поздняя модификация самолета с другим двигателем выпускалась под названием Су-4.
Су-2 и Су-4 принимали участие в приграничных оборонительных сражениях лета и осени 1941 года, при обороне Киева и Москвы, в битве за Сталинград и на Курской дуге летом 1943 года.
В 1942 -1943 годах под руководством Павла Осиповича Сухого создан бронированный штурмовик Су-6.
После войны отвечал за разработку серийных реактивных боевых машин. Среди них: сверхзвуковой истребитель Су-7, истребители-перехватчики Су-9, Су-11, Су-15, истребитель-бомбардировщик Су-17, фронтовой бомбардировщик с изменяемой стреловидностью крыла Су-24, штурмовик Су-25 и другие. Руководил началом разработки истребителя четвертого поколения Су-27.
Российский центр науки и культуры в Минске, при содействии Публичного акционерного общества «Компания «Сухой», представляет онлайн-выставку фотографий, посвященную 125-летию Павла Осиповича Сухого.
Под руководством Сухого разработано более 50 модификаций самолетов.
В марте 1977 года имя Павла Осиповича Сухого было присвоено КБ, в котором он работал. В декабре того же года был открыт памятник авиаконструктору в Гомеле. В честь него названы улицы в Москве, Витебске, Гомеле, а также школа в Глубоком, где в 1985 году создан музей Павла Осиповича Сухого. Мемориальная доска установлена в Москве по адресу Ленинский проспект, д. 7, где авиаконструктор проживал в 1947-1965 годах. В 1995 году в связи со 100-летием со дня рождения Павла Осиповича Сухого его имя присвоено Гомельскому государственному техническому университету.